Genetyczny bypass – czy mamy wpływ na zapisane w genach przeznaczenie?

Zapraszamy do podsumowania wystąpienia z II Kongresu Medycyny i Dietetyki Funkcjonalnej w Rumi. Nie jesteśmy w stanie oddać całego przesłania w tym krótkim wpisie, ale podsumowaliśmy dla Was najbardziej istotne fragmenty oraz zamieściliśmy prezentację i słowniczek pojęć, by ułatwić zrozumienie tego, o czym była mowa.

CO DA CI ZNAJOMOŚĆ WŁASNEGO GENOMU?

Prawdopodobieństwo, powinowactwo, predyspozycję.

Zmiana genetyczna może być rozumiana jako proces, w wyniku którego gen lub chromosom różni się od formy pierwotnej (tzw. wild type – gen niezmodyfikowany.)

Przyczyną każdego polimorfizmu jest mutacja, ale nie każda mutacja jest polimorfizmem. Polimorfizm jest zmianą występującą częściej – u więcej niż 1% społeczeństwa.

Mutacje zmieniają fenotyp tj. zespół cech warunkujących wygląd oraz funkcjonowanie osobnika. Może dojść do wytworzenia kilku alternatywnych fenotypów na bazie jednego genotypu. Mutacje mogą powodować w fenotypie zmiany korzystne, które zwiększają dostosowanie, czyli zdolność do przeżycia i wydania na świat potomstwa. Jednak równie często mogą to być mutacje powodujące ujawnienie się cech niekorzystnych, a nawet letalnych.

Mutacje są losowe i oznaczają po prostu “jakąś” zmianę. Dopiero środowisko i dobór naturalny zweryfikują czy zmiana ta jest korzystna, czy nie.

Jak tę wiedzę wykorzystać w praktyce, zademonstrowałam na przykładzie katecholo-O-metylotransferazy – COMT Val158Met

4xZ – INTERPRETACJA BADAŃ POLIMORFIZMÓW GENETYCZNYCH

1. Zidentyfikować polimorfizm jako powinowactwo, predyspozycję. I tak w przypadku COMT Val158Met walina została zastąpiona metioniną.
2. Zgłębić wiedzę jak często dany polimorfizm występuje. Homozygota AA oznacza, że polimorfizm występuje rzadziej, jest niszowy (minor), co wiąże się ze spowolnionym działaniem enzymu i wolniejszym rozkładem estrogenów oraz katecholamin (dopaminy w korze przedczołowej, adrenaliny i noradrenaliny).
3. Zrozumieć, wpływ szybkości COMT na osobowość:
   • Wrażliwiec (worrier) – bardziej dociekliwy, odkrywca, kreatywny, gorzej działa pod wpływem stresu, ale badania pokazują, że CEO czyli zarządzający na najwyższych stanowiskach w przeważającej większości charakteryzują się homozygotą tego genu. Często idą swoją ścieżką, mają skłonności do depresji, są impulsywni.
   • Wojownik (worrior) – lepiej działa w sytuacjach stresowych, ale też ma niższe możliwości organizacji zadań, planowania w normalnych warunkach. Empatyczni, współpracujący, pomocni.
4. Zapobiegać temu, co wydawałoby się nieuniknione. Mając świadomość, że katecholaminy wolniej są rozkładane, znając reakcję swojego organizmu w sytuacji bardziej stresującej niż zwykle można lepiej przygotować się np. do publicznego wystąpienia.

GENETYCZNE KOFAKTORY

Oprócz polimorfizmów, które wpływają na przyspieszenie lub spowolninie danego genu niebagatelną rolę odgrywają także kofaktory.

Kofaktorem może być witamina, minerał czy też produkt uboczny procesów biochemicznych. Kofaktory przyłączają się w sposób przejściowy i muszą być obecne w środowisku otaczającym enzym, aby zaszła reakcja.

Działanie polimorfizmów często można obejść poprzez zwiększenie koncentracji kofaktora lub tez poprzez bezpośrednie zaaplikowanie produktu końcowego reakcji, w której „zagrożony” gen pełni kluczowa rolą. Np. problem spowolnionego – z powodu polimorfizmu – genu MTHFR C677T można częściowo obejść dzięki suplementacji metylofolianem (lub 5-MTHF). Związek ten jest bowiem produktem końcowym reakcji, dla której enzym MTHFR jest niezbędnym czynnikiem.

Jednak zważywszy na występowanie połączeń między ścieżkami metabolicznymi, trzeba liczyć się z tym, że działania ukierunkowane w stronę wyłącznie jednego polimorfizmu mogą zakłócić cały cykl.  Należy pamiętać, że suplementując produkty końcowe reakcji, istnieje wysokie ryzyko blokad oraz przestymulowania organizmu. Rozwiązanie wybierane bardzo często a w nielicznych tylko przypadkach uzasadnione.

GENOTYP > FENOTYP ?

Epigenetyka zajmuje się badaniem zmian w ekspresji genów BEZ właściwej zmiany w sekwencji DNA. Mechanizmy zmiany aktywowane są przez czynniki środowiskowe, zewnętrzne m.in. infekcje, styl życia, sposób odżywiania czy też relacje międzyludzkie. Czynniki te mogą aktywować, ale też wyciszać działanie geny. Najprościej rzecz ujmując – epignetyka jest wszystkim oprócz nas samych.

Nutrigenomika zaś zajmuje się badaniem wpływu składników żywności na regulację ekspresji genów oraz predyspozycje do wystąpienia chorób cywilizacyjnych.

Analizując dorobek badawczy z zakresu tych dwóch dziedzin nauki (zarówno na zwierzętach jak i na ludziach), można wysnuć kilka wniosków:

• Sposób odżywiania może mieć wpływ na ekspresję osobniczych genów.
  • U makaków królewskich, które zostały poddane restrykcjom żywieniowym (w porównaniu do małp, które nie miały narzuconych żywieniowych ograniczeń) aktywowane zostały geny kluczowe dla długowieczności – SIRT1, mTOR, czy też PGC-1α.
  • Odnotowano u nich mniejsze prawdopodobieństwo zachorowania na cukrzycę typu II, choroby neurodegeneracyjne oraz nowotwory.
  • Beztłuszczowa masa ciała była niższa, a utrata tkanki mięśniowej mniejsza.
  • Wrażliwość insulinowa była wyższa.
• Sposób odżywiania może mieć wpływ na geny przekazywane potomstwu.
  • Myszom o żółtym kolorze futra, z niezmetylowanym genem agouti predysponującym do chorób i otyłości – na 3 tygodnie przed planowaną ciążą – zmieniono pożywienie na bardziej odżywcze, bogate w witaminy z grupy B, foliany oraz wit. B12, a więc zwiększono ilość donorów metylowych. Urodziły one myszątka z brązowym kolorem futra – doszło zatem do wyciszenia genu predysponującego do chorób i otyłości.
• Okazywanie uczuć narodzonemu potomstwu w dorosłym życiu może rzutować na radzenie sobie ze stresem oraz rozwój emocjonalno – seksualny.
  • Lizanie potomstwa przez myszy – matki powodowało wydzielanie się u młodych serotoniny w hipokampie, dzięki czemu lepiej rozwinęła się oś HPA (podwzgórze – przysadka – nadnercza) kluczowa dla radzenia sobie ze stresem w wieku dorosłym.
  • Myszątka, które nie były lizane przez matkę w ciągu pierwszych 10 dni życia okazywały się bardziej rozwiązłe seksualnie.
• Otyłość u mężczyzn może powodować zmiany epigenetyczne w ich nasieniu (w szczególności w genach kontrolujących rozwój mózgu wpływając m.in. na zdolność do kontrolowania apetytu w późniejszej fazie życia tj. MCR4, BDNF, Neurypeptyd Y, CR1, FTO) , co może również zwiększać ryzyko otyłości u potomstwa.

DŁUGOWIECZNOŚĆ

Jesteśmy predysponowani do życia 120 lat. Fakt, że żyjemy krócej jest formą adaptacji i zabiegiem ze strony ewolucji mającym na celu skonstruowanie jednostki jak najlepiej predysonowanej do przeżycia. Z każdorazową reprodukcją wiążą się mutacje i polimorfizmy genetyczne, które przybliżają nas do osiągniecia jednostki idealnie dostosowanej. Z punktu widzenia ewolucji – im szybciej umieramy, tym szybciej musimy się reprodukować.

Istnieje wiele czynników, które przedłużają długość życia. Zaliczyć do nich można pewne uwarunkowania genetyczne:

• Sirtuiny

  • Należą do NAD+ zależnych deacetylaz, enzymów katalizujących reakcję deacetylacji, czyli reakcję odszczepienia reszty kwasu octowego od białkowych substratów. W przypadku niedoboru NAD+ deacetylacja nie zachodzi.
  • Są bezpośrednio powiązane z długowiecznością. Przyjmują bowiem grupy acetylowe z białek utrzymując białka dłużej przy życiu i oszczędzając energię na innych procesach.
  • Znana jest sekwencja siedmiu genów sirtuin występujących u człowieka.
  • SIRT1
    • Aktywują NF-κB – czynnik transkrypcyjny. Zaburzenia w regulacji NF-κB są powiązane z nowotworami, kontroluje on ciche stany zapalne, a co za tym idzie starzenie się organizmu.
    • Poprawiają zarówno czułość na leptynę jak i wrażliwość insulinową. Leptyna hamuje pobór energii i stymuluje wydatki energetyczne. Jednakże długotrwałe zwiększenie stężenia leptyny w osoczu z powodu otyłości powoduje oporność na leptynę, wpływając zarówno na dostępność leptyny dla neuronów podwzgórza, jak i na przekazywanie sygnału leptynowego w neuronach podwzgórza.
    • Wyciszają IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu – 1. Metaanaliza 12 badań pokazała, że za wysokie poziomy IGF-1 powiązane były ze zwiększonym ryzykiem nowotworu (za niskie z kolei z większym powinowactwem do chorób o podłożu sercowo-naczyniowym).
    • Wyciszają kinazę mTOR. Odpowiada ona za wzrost, proliferację i ruch komórek, reguluje szlak insulinowy oraz szlak czynników wzrostu. Najbezpieczniej w organizmie, aby jej aktywacja była cykliczna. Jest niezbędna do wzrostu masy mięśniowej, ale biorąc pod uwagę aspekty długowieczności zależy nam na jej wyciszeniu. Rozwiązanie? Trening -> aktywuje mTOR w mózgu i mięśniach, podczas gdy nie aktywuje jej w tkance tłuszczowej i wątrobie.
    • Zwiększają wydzielanie adiponektyny, polipeptydowego hormonu wytwarzanego i wydzielanego do krwi przez dojrzałe komórki tłuszczowe. Wpływa on na szereg procesów metabolicznych – w szczególności przemianę glukozy i kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach. Wykazuje działanie przeciwzapalne, zwiększające insulinowrażliwość. Kobiety z reguły mają wyższy poziom adiponektyny niż mężczyźni. Wysiłek fizyczny jest najprostszą metodą zwiększenia poziomu adiponektyny. Stymuluje bowiem enzym AMPK co dalej prowadzi do oksydacji kwasów tłuszczowych w wątrobie i ketogenezy, zahamowania syntezy cholesterolu czy lipogenezy.
  •  SIRT3
    • Odgrywają kluczową rolę w aktywacji genu FOXO3 zwanego genem długowieczności.
    • Są głównym białkiem mitochondrialnym. Mają największy wpływ na lepsze funkcjonowaniem mitochondriów w porównaniu z Sirtuinami 4 i 5. Stymulują cykl Krebsa do zwiększenia produkcji energii.
    • Aktywują białko PGC1α odpowiedzialne za transkrypcję genów glukoneogenezy. Wykazano, że aktywnośc PGC1α jest kluczowym czynnikiem przy biogenezie mitochondriów. Dodatkowo pod wpływem zmniejszonej podaży pożywienia zamiast glikolizy promuje mitochondrialną oksydację kwasów tłuszczowych i glukoneogenezę w wątrobie.
    • Podnoszą poziom kluczowego dla metabolizmu acetylowanego koenzymu A, który bierze udział w Cyklu Krebsa i jest prekursorem m.in. acetylocholiny czy cholesterolu.
    • Zwiększają aktywność enzymu SOD2 (dysmutaza ponadtlenkowa), który usuwa wolne rodniki i stanowi ochronę dla mitochondriów.
    • Ich poziom zwiększa ograniczenie podaży kalorycznej, ekspozycja na zimno, mocny trening oraz Niagen – booster NAD+.

• FOXO3 – gen długowieczności

  • Aktywny tylko u ok. 1/3 populacji.
  • Pod wpływem ograniczonego dostępu do pożywienia białka FOXO ulegają aktywacji przez deacytylację w obecności sirtuin. Ulegają także silnej ekspresji zarówno w WAT – biała tkanka tłuszczowa (white adipose tissue) jak i BAT – brunatna tkanka tłuszczowa (brown adipose tissue) – mają wpływ na spalanie tkanki tłuszczowej.
  • β-hydroksymaślan oraz stan ketozy są jego świetnymi aktywatorami.
  • Również białko Klotho wpływa na aktywację FOXO3. Jest to tzw. proteina młodości, której poziom obniża się po 40 – tym roku życia, ale w przypadku przewlekłych chorób znacznie wcześniej. Proteina Klotho przyłącza się do receptorów na powierzchni komórek i tłumi wewnątrzkomórkowe sygnały insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1). Gdyby nie Klotho, organizm wzrastałby w sposób niekontrolowany i szybki.
  • Jedno z najnowszych badań pokazuje, że FOXO3 może być aktwowane także przez astaksantynę (znajduje się w algach czy też krylu), która łagodzi stany zapalne, obniża poziom trójglicerydów czy ryzyko udaru.

• PGC1α

  • Jest koaktywatorem transkrypcji, białko decydujące o poziomie energii, redukcji masy ciała oraz spalaniu tkanki tłuszczowej (wzmaga czynność genów zwiększających poziom karnityny).
  • Przyczynia się do powstanawania nowych mitochondriów – naszych biologicznych elektrociepłowni.
  • Wysiłek fizyczny oraz zimno są jego kluczowymi aktywatorami.
    • Dzięki treningowi – poprzez aktywację włókien mięśniowych produkowane jest białko FNDC5 i uwalniana jest iryzyna, która dostaje się do białej tkanki tłuszczowej, gdzie dochodzi do brunatnienia.
    • Trening zwiększa biogenezę mitochondriów w mózgu – PGC1α działa zatem protekcyjnie na mózg – ma wpływ na podniesienie BDNF.

• BDNF

  • Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego wpływający na plastykę mózgu – zdolność do wytworzenia nowych połączeń i ścieżek neuronowych promujący utrzymanie żywotności komórek nerwowych – szczególnie aktywny w hipokampie (zachodzi tam regeneracja i szybkie podziały komórkowe) i korze mózgowej.
  • Zdolność przetwarzania informacji oraz pojemność mózgu nie zależą od ilości komórek nerwowych lecz od liczby połaczeń pomiędzy neuronami.
  • Nieustanny trening mózgu podparty praktycznym wykorzystaniem zdobytej wiedzy ma ogromny wpływ na plastykę mózgu.
  • Wysiłek fizyczny około 70% HR max. przez 30 min. podnosi poziom BDNF.
  • Okresowe posty, umiarkowane restrykcje kaloryczne podnoszą poziom BDNF szczególnie przy braku aktywności fizycznej.
  • Istotne są również relacje, obcowanie z ludzmi, zaangażowanie socjalne.
  • Sauna – w szczególności na podczerwień jak i ekspozycja na zimno podnoszą poziom BDNF.

Można jednak wymienić wiele pozagenetycznych czynników korzystnie wpływających na długość oraz jakość życia. Oto niektóre z nich:

• Dieta

  • Dane dotyczące długo żyjących pokoleń dokumentują, że długość życia pozostaje w związku z jakością i kalorycznością pożywienia. Dieta musi być jednak indywidualnie dopasowana.
  • Krótkotrwałe ograniczenie spożycia kalorii u ludzi może opóźniać starzenie organizmu – zmienia intensywność metabolizmu, wywołuje zmiany w funkcjonowaniu układu hormonalnego i sympatycznego układu nerwowego, a także wpływa na profil ekspresji genów w komórkach mięśni, serca i mózgu.

• Ruch

  • Już niewielki poziom aktywności wydłuża życie.
  • Podobnie jak dieta musi być dopasowany indywidualnie.
  • Podnosi poziom BDNF – czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego – niezbędny dla prawidłowego funkcjonowania kognitywnego.
  • Poprawia jakość koścca.

• Allostaza

  • Stanowi rozwinięcie, dopełnienie pojęcia homeostazy (stanu równowagi). Odnosi się bowiem nie tylko do aktualnie przeżywanej sytuacji wymagającej reakcji “tu i teraz”, ale również do oczekiwań, przewidywań co do przyszłości, nastawienia. Jest adaptacją.
  • Nasz umysł (zwłaszcza gdy przeżywamy długotrwałe obciążenie) ma zdolność do generowania alarmujących myśli i wspomnień. Ciało zaś nie odróżnia wyobrażeń od realnego zagrożenia i reaguje na nie tak, jabkby faktycznie miały miejsce. Dlatego w radzeniu sobie ze stresem tak ważna jest profilaktyka, której istotnym elementem jest zapobieganie tworzeniu negatywnych wzorców myślowych i nauczenie się pozytywnego myślenia.

• Podejście do życia

  • Kluczowe są tu: wartościowe relacje międzyludzkie, poczucie spełnienia w życiu, świadomość bycia potrzebnym dla innych.

• Sen i cykl dobowy

  • Cykl dobowy jest to cykl pracy organów oraz hormonów (circadian rhythm) – wewnętrzny zegar biologiczny. Kontrolowany jest przez centralny układ nerwowy i pozostaje pod ogromnym wpływem czynników środowiskowych ze światłem na czele.
  • Ekspozycja na słońce zwiększa poziom serotoniny, gwarantuje lepszy nastrój i skupienie. Należy stopniowo zwiększać ekspozycję, by uniknąć oparzeń. Ekspozycja na słońce działa nootropowo. Zmniejsza też uczucie senności w ciągu dnia dzięki wpływowi oreksyny.
  • Przebywając na słońcu dobrze jest odsłaniać jak najwięcej ciała, zrezygnować z okularów przeciwsłonecznych oraz kremów z filtrem. Zaczynać od krótkiej ekspozycji I stopniowo wydłużać jej czas.
  • Cykl dobowy jest kluczowy dla odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej.
  • Najprostszą metodą zresetowania naturalnego cyklu dobowego jest wyjazd pod namiot, odcięcie się od technologii na 2 tygodnie.

• Medytacja

  • Aktywuje telomerazę (enzym, który przeciwdziała skracaniu się telomerów – fragmentów chromosomu zlokalizowanych na jego końcu, które zabezpiecznają przed uszkodzeniem podczas kopiowania – dzięki czemu nie dochodzi do żadnych mutacji w DNA).
  • Poprawia koncentrację.
  • Pomocna przy radzeniu sobie ze stresem.

Nie ma niestety gotowej recepty ani na zdrowie, ani na szczęście, ani na sukces.

Rozwiązaniem nie wydaje się być również poznanie DNA. Co jednak da nam wiedza odnośnie własnego genomu? Z pewnością większą świadomość predyspozycji oraz punkt zaczepienia do wprowadzenia zmian.

Rozwiązania są. Często na wyciągnięcie ręki. Często wymagają zrobienia kilku kroków w tył, sięgnięcia do podstaw.

Przekonałam się o tym na własnej skórze.

Polecam – ta, która nigdy nie była dobrze genetycznie predysponowana.

Słownik terminów:

DNA – kwas deoksyrybonukleinowy

PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy

Gen – odpowiednia sekwencja DNA, które składa się na białko

NAD – dinukleotyd nikotynamidoadeninowy

NADP– fosforan dinukleotydu nikotynamidoadeninowego – podobnie jak NAD jest koenzymem procesów metabolicznych (częściej anabolicznych)

COMT- O-metylotransferaza katecholowa

MTHFR – reduktaza metylenotetrahydrofolianowa

5MTHF – 5-metylotetrahydrofolian, kwas lewomefoliowy (biodostępny). Metylofolian.

DHFR – reduktaza dihydrofolianowa

mTOR  – kinaza białkowa (bo przenosi rodnik fosforanowy na białko), reguluje wzrost, proliferację, ruch komórek, reguluje szlak insulinowy oraz czynników wzrostu. Aktywowana treningiem siłowym mTOR pobudza bowiem anabolizm a hamuje katabolizm białek, przez co rozwija siłę i masę mięśniową.

AMPK –  aktywowana ćwiczeniami aerobowymi AMPK hamuje kinazę mTOR, ale jednocześnie pobudza spalanie tłuszczów i biogenezę mitochondriów, co prowadzi do wzrostu wytrzymałości.

IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu

Adiponektyna – polipeptydowy hormon wytwarzany i wydzielany do krwi przez dojrzałe komórki tłuszczowe. Działa odwrotnie do leptyny – im mniej tkanki tłuszczowej, tym mniej leptyny a więcej adiponektyny.

NF-κB – czynnik transkrypcyjny, odgrywa kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej na infekcję.

FOXO – czynniki transkrypcyjne z rodziny FOXO (Forkhead Box-containing)

MAO – oksydaza aminowa

SUOX – oksydaza siarczynowa, enzym odpowiedzialny za mitochondrialne utlenianie siarczynów do siarczanów. Siarczyny wytwarzane w cyklu transsulfuracji przez enzym CBS lub są dieto pochodne. Siarczyny są neurotoksyczne.

PPAR – receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów – steroidowe receptory jądrowe. Czynniki transkrypcyjne regulują ekspresję licznych genów związanych z metabolizmem węglowodanów, tłuszczów i białek oraz z proliferacją komórek i przebiegiem stanów zapalnych.

PPAR-α – odgrywa rolę w metabolizmie lipidów i ich wewnątrzkomórkowych przemianach, szczególności w brunatnej tkance tłuszczowej.

PPAR-γ – wykazujące ekspresję w tkance tłuszczowej, a w mniejszym stopniu w nerkach, sercu i płucach. Wpływa na różnicowanie i dojrzewanie adipocytów a także zwiększają insulinowrażliwość tkanek.

PGC-1α – koaktywator transkrypcji kluczowym czynnikiem decydującym o poziomie energii, redukcji masy ciała oraz spalaniu tkanki tłuszczowej (wzmaga czynność genów zwiększających poziom karnityny.)

MTR – enzym, który katalizuje metylację homocysteiny do metioniny pomocą metylo-b-12 jako kofaktor.

BDNF – czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego

SHMT katalizuje przejście glicyny do seryny, wspomaga w ten sposób produkcję DNA. Mutacja może prowadzić do uszkodzeń DNA. Ogranicza przekształcanie homocysteiny do metioniny i podwyższa w ten sposób poziom homocysteiny i ogranicza procesy metylacyjne.

AHCY – adenosylhomocysteinaza, enzym rozkładający metioninę poprzez przekształcenie SAMe do homocysteiny.

Niagen  –  ryboza nikotynamidu, booster NAD+

DRD4 – część systemu dopaminergicznego; ułatwia przekazywanie sygnałów między neuronami, a także odgrywa główną rolę w sieciach mózgowych odpowiedzialnych za uwagę i układ nagrody.

VMAT2 –odpowiada za transport monoamin, tzw. spirituality gene.